肝癌狙击战：40年，上海肝癌发病率下降近50%

肝癌近半个世纪的防治经验和成果，或许可以给公众一些信心，癌症确实是可以预防的。

作者 | 朱雪琦

来源 | 医学界

前复旦大学附属中山医院院长、我国著名医学家、健康教育学家杨秉辉教授最近写了两篇文章，《上海肝癌减少了一半》《我国抛掉了“乙肝大国”的帽子》。

肝癌、乙肝曾是不少中国人的噩梦。肝癌被称为“癌中之王”，我国则是名副其实的肝癌高发区，全球每年发生的肝癌，半数以上在中国。“乙肝大国”更是“名不虚传”，上个世纪末，我国各地乙肝表面抗原阳性率皆在10％左右，属于世界卫生组织定义的“乙肝高度流行区”。

杨秉辉教授的两篇文章所言不虚，从上世纪70年代我国开始关注肝癌防治后，据研究统计，上海肝癌发病率及死亡率在40年期间（1973-2012）下降了近50%，我国的乙肝感染率也在稳步下降。

在癌症恐慌弥漫全社会的时候，肝癌40多年的防治经验和成果或许可以给公众一些信心——癌症是可以预防的，而癌症的预防既依赖医疗工作者的科研攻关，也依赖医疗卫生系统的决策者和专业的医疗工作者的良性互动。

“他们不愿提肝癌”

“我们到江苏启东给农民做甲胎蛋白的检查，结果发现了很多例早期肝癌病人。我劝他们尽快动手术，但他们却不相信。因为他们认为，肝癌病人都是眼睛发黄，长腹水，而他们能吃能喝，能干活。他们甚至不愿提到‘肝癌’这个病名。”

上世纪70年代，江苏启东是肝癌的高发地，那里聚集了一批医生和研究人员，杨秉辉就是其中一位。让杨秉辉印象深刻的，不仅是这里高发的肝癌，还有当地农民对肝癌的一无所知。“我们去‘普查’，他们便逃避，甚至抵触，认为我们在咒他。他们认为肝脏是‘血库’，一旦做手术必定会大出血而死亡。”

70年代，启东的肝癌有多高发？资料显示，启东肝癌发病率在10万分之50以上波动，启东居民每死亡5人，就有1人为癌症，3个癌症患者中就有一个是肝癌。

启东的肝癌患者和流泪的家属/人民网

70年代初，我国还处于十年文革时期，在当时的经济条件与社会环境下，启东的肝癌发病率和死亡率能有科学的调查结果，得益于周恩来总理在1956年主持制定的《1956—1967年科学技术发展远景规划纲要》。

该规划纲要在医药卫生领域提出了“恶性肿瘤防治研究”课题，此后进行的全国恶性肿瘤死亡调查项目就得益于该规划的制定。

1969年7月2日，周恩来听取卫生部军管会负责人汇报时，又对肿瘤医院和肿瘤防治工作提出一系列指示：“对一种常见疾病放弃治疗、研究，这不符合毛泽东思想。要向全国呼吁，一定要有人研究医治癌症。”“医生要最好学、最谦虚、最客观、最冷静，这才算得上是好医生；如果医生不客观、不冷静、不刻苦钻研，就学不到东西，就不能在医学上有所发明，有所创造。”

周恩来还提出了要“树雄心壮志，攻克肿瘤”。这在当时激起了全国开展肿瘤普查的热情。

在这样的大环境下，启东作为一个肝癌高发区的信息被上报给当时的卫生部，卫生部下设全国肿瘤防治研究办公室负责此事，“当时尽管开展不了太多的科学研究，但是我们以‘到农村去为贫下中农服务’的名义到启东去做肝癌流行病学调查和普查工作。”杨秉辉回忆。

为贫下中农服务，百万医务工作者就这样深入全国城乡基层调查。来自上海、江苏、北京等地的专家续数年驻扎在启东，在当地“赤脚医生”为主的医务人员配合下，开始了肝癌防治的研究工作。

肝癌大普查开始了

专家们刚刚到启东时，因为当地肝癌高发的病因尚并不清楚，当时也缺少“高危人群”的概念，只能对所有的成人进行大规模的肝癌普查。

杨秉辉记得，当时他们到江苏农村、上海的工厂，只要18岁以上的工人农民，不分男女，都进行甲胎蛋白检测，“通过验血的方法，成本很低，大概几毛钱。”而且，在“为贫下中农服务”“为工农兵服务”的政治号召下，当时卫生机构组织的检查都不收钱，这让大规模的普查成为了可能。

一份医院检查报告单，其中含甲胎蛋白检查。正常人血清中甲胎蛋白的含量不到20微克/升，但当肝细胞发生癌变时，它在血清中的含量会急剧增加。研究发现约有70%的肝癌患者血清中甲胎蛋白会升高，通常以400μg/L为标准。根据我国“原发性肝癌规范化诊治的专家共识“，目前肝癌常规的筛查和监测指标主要包括血清甲胎蛋白和肝脏超声检查

和启东相隔不到100公里的上海，从1972年起，开始用测定甲胎蛋白反向间接血球凝集技术(简称“血凝”）进行肝癌早期筛查。一篇1977年发表于《肿瘤防治研究》的文献记录，“此技术灵敏,简便，故适宜于大人群普查 。1974年我们（上海市肿瘤研究所）与本市某二局系统广大工人医生，组成以工人医生为主体的肝癌普查小组，采用血凝方法检测甲胎蛋白，对本市115101名职工进行了肝癌普查 。”

然而这项针对115101名在职职工的甲胎蛋白血凝法普查，只发现了20例高滴度血凝阳性肝癌，肝癌检出率为17.4/10万。“普查效率低的问题显现了出来，到了80年代，我接受了国家科委的一个“八五科技攻关”项目，研究哪些人更容易得肝癌，肝癌高危对象的概念被提了出来。”杨秉辉说。

“防霉改水防肝炎”七字口号

当时，肝癌主要分布于东南沿海地区，4个高发点为：江苏省启东市和海门市，福建省同安市, 广东省顺德市 ,广西省扶绥市。研究人员发现，这些地区有共同特点：温暖、潮湿, 每10年气温在30 ℃、相对湿度在80 %以上的天数大于300 天；居民曾饮用或还在饮用闭锁水系的水或沟塘水。

而针对这些地方的流行病学研究发现，黄曲霉毒素和藻类毒素可能是决定肝癌在沿海地区高发的主要因素之一。

气候潮湿，食物容易霉变，启东市和扶绥县两地的居民都以玉米为主食，在物质贫乏时期，居民会食用霉变的玉米，而霉变的玉米会会产生一级致癌物——黄曲霉素。在启东的一项人群队列研究发现，肝癌发病前8个月的尿液中，可以检测到黄曲霉毒素B1的代谢产物黄曲霉毒素M1，含量大于3.6ng/L 者发生肝癌的相对危险度为对照组的3.3倍。

霉变的玉米/瑞景创意

除了黄曲霉素，1973年，我国流行病学奠基人之一苏德隆教授提出饮水污染也是肝癌的危险因素之一 。在富营养化的水体中有微囊藻生长, 藻细胞破坏就会产生微囊藻毒素。

1994年对海门市1000份不同类型水样进行检测，结果发现小河水和沟塘水中微囊藻毒素含量最高，浅井水含量较低，深井水含量基本为0。1983-1974年针对77682人的队列调查的结果显示，曾饮沟塘水的居民肝癌相对危险度有明显提升。

研究结果给政府肝癌防治工作提供了直接的指导，“防霉改水防肝炎”七字口号被提了出来。

在启东、扶绥县，上海崇明、南汇等地，居民主粮由极易霉变的玉米改为大米。饮用沟塘和小河水的地方，也开始改水工程，居民开始饮用深井水或自来水。

启东农村，家家户户都有这样人工开凿的井/人民网

但是黄曲霉素和藻毒素不是最可怕的。在中国，病毒性肝炎对于肝癌的病因学作用十分明显，特别是乙型肝炎。

上海市第二军医大学附属肝胆外科医院资料显示，1960-1996年手术治疗的3932名肝癌患者，乙肝感染率超过90%。

1987年到1989年上海市区所有1520例肝癌住院病人中，有1100例HBsAg阳性，有820例有慢性肝炎史（其中部分是交叉的）肝癌患者中，乙肝病毒阳性病例占比超过了70%。当时乙肝病毒的检测技术还不十分敏感，事实上肝癌瘑病人中乙肝病毒阳性病人的比例在90％以上。

“慢性病毒性肝炎-肝硬化-肝癌”由此被称为一条不归路，乙肝感染者中，每十年里，就有5%的人将走完这条不归路。

杨秉辉关于“肝癌高危人群研究”课题也有了结论，“在上海市，40岁以上，HBsAg阳性或抗HCV阳性或有慢性肝炎史的人群是肝癌的高危人群 ”。

有了乙肝疫苗

对于出生于上世纪90年代前的的中国人而言，“乙肝”是不能磨灭的恐怖记忆。

1979年，卫生部组织了全国第一次肝炎流行病学调查，调查结果显示，乙肝病毒在人群中的分布是8.75%。1992年，全国进行了第二次肝炎流行病学调查，中国人乙肝表面抗原携带率为9.75%，约有1.2亿人携带乙肝病毒。

“世界卫生组织将人群中乙肝表面抗原（HBsAg）阳性率大于8％的地区定为乙肝高度流行区。我国各地阳性率曾经皆在10％左右，是乙肝的高度流行区，即俗说的“乙肝大国”无疑。”杨秉辉介绍。

“乙肝大国”在国内引起了恐慌，甚至造成了很长时间对乙肝病毒携带者的歧视。

80年代末，乙肝疫苗出现了。我国从1987年起开始在全国试点新生儿乙肝疫苗接种，1992年国家将其纳人儿童计划免疫的规定中，2002年纳入国家疫苗接种规划内，免费接种。

婴儿在接种乙肝疫苗/新浪网

“慢性乙型病毒性肝炎-肝硬化-肝癌”路径的发现，再到乙肝疫苗被纳入公共免疫计划，成为了我国控制乙肝流行、也是从源头上防治肝癌的重要转折点。

当时，母婴传播是“乙肝”病毒的主要传染渠道之一，大部分乙肝感染发生在新生儿或童年时代。由于新生儿或儿童免疫力尚不建全，感染后极易演变为慢性感染状态。七八十年代的中国，几乎没有母婴干预的概念，新生儿也绝少接种乙肝疫苗，母婴传播造成了大量的“乙肝世家”。

与之对应的是，研究发现，儿童期对诸如乙肝病毒等危险因素的暴露，可能对将来肝癌的发生起重要作用。所以，肝癌的预防应当从儿童期抓起，从阻断“母婴传递”开始。

经过多年的研究，随着新型抗乙肝病毒药物的问世，对体内乙肝病毒含量高的孕妇在妊娠中后期开始抗病毒治疗，婴儿出生后除接种乙肝疫苗外，加注乙肝免疫球蛋白，被证实能有效地阻断“母婴传递”。

接种乙肝疫苗的成果也首先从低龄组显现了出来。2006年全国乙型肝炎流行病学调查结果显示，我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%,5岁以下儿童的HBsAg携带率仅为0.96%。

2016年《柳叶刀》发布的全球5岁以下儿童感染率分布图。我国处于感染率第二梯度的蓝色区域

儿童感染率约为0.2%-0.5%

同时，新生儿乙肝疫苗接种被证明是一种低成本投入、高效果产出的公共卫生策略。

乙肝疫苗的卫生经济学研究表明，乙肝疫苗接种成本投入501129.49元将会减少1例肝癌、10例肝硬化、10例慢性乙肝患者、100例阳性率携带者。上海市新生儿乙肝疫苗免疫接种10年总成本为0.24亿元 ,获得总效益为41.22亿元。

未来会更好吗

亲身参与了中国肝癌防治40年，杨秉辉对未来肝癌发病率和死亡率的持续下降很有信心。

杨秉辉认为，肝癌的发病年龄一般在四十岁以上，“现在的防治成果，我认为主要还是和上世纪‘防霉改水’以及居民整体免疫能力提升有关。1992年前后出生，接种乙肝疫苗的这个群体，目前还没有到肝癌发病高峰年龄，乙肝疫苗预防的肝癌效应很可能要再过20年，才能更好地显现出来。”

但是当“疫苗犹豫”被世界卫生组织列为全球十大公共卫生威胁，肝癌发病率如果还想要持续下降，首先要做的，或许是重拾公众对疫苗安全的信心。

主要参考文献：

上海市区十一万五千职工甲胎蛋自血凝法普查肝癌及其随访小结，肿瘤防治研究，1977

江苏省启东地区1973至 2002年肝癌发病率长期趋势的评价，中华医学杂志，2005

饮水中微囊藻毒素与我国原发性肝癌关系的研究，中华肿瘤杂志，2001

中国肝癌发病趋势和一级预防，临床肝胆病杂志，2013

上海市新生儿乙型肝炎疫苗接种成本效果 、效益与效用分析，中国流行病学杂志，2004

上海市肝癌预防研究工作的成就与挑战，上海预防医学，2019

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